号屿之。湖北建始人，在北京出生长大，其父曾在清朝陆军供职。1913年至1917年在天津南开中学读书，为周恩来同学。1917年入清华大学，1921年毕业后赴美留学，先后入梅林尼尔学院和普林斯顿大学，获博士学位。1926年回国。任国立政治大学教授。1927年任外交部特派江苏交涉员公署秘书。1928年任外交部第一司副司长，后被李宗仁赏识，调任湖北省税务局局长。1929年后历任汉口市政府参事、土地局长、财政局长、湖北省财政厅长、汉口市长等职。1932年任蒋介石侍从室秘书。抗日战争时期，任重庆市市长兼重庆防空副司令、外交部政务次长等职。1943年11月，作为外交顾问，随从蒋介石出席开罗会议。1945年8月任国民党中央宣传部长。次年5月任上海市市长。1949年初去台湾。同年12月任国民党当局台湾省主席兼保安司令。1950年3月，兼任“行政院”政务委员、台湾省“反共保民动员委员会”主任委员。1952年任国民党中央常务委员兼“行政院”美援运用委员会委员、台湾省物资委员会委员。因与蒋氏父子有矛盾，于1953年4月以请“病假”为由，辞去省府主席职务， 5月获准赴美国芝加哥居住。同年11月， 因“总统府”秘书长王世杰事件被台湾当局指为“套汇美金”。1954年3月17日被撤掉“政务委员”一职，并被国民党中央委员会开除党籍。对此，吴国桢通过电台和发表文章及谈话，说明离开台湾是因为主张台湾民主化，反对国民党专制。初抵美国，曾任《芝加哥论坛报》远东版编辑。后迁至乔治亚州沙文那市，任教于沙姆斯丹学院，并撰写了一部英文版《中国文化史》。晚年，心向祖国，关切大陆的建设情况，并曾想回大陆参观，但不幸于1984年6月6日在沙文那市病逝，未能了愿。